最近这段时间总有小伙伴问小编PI3K抑制剂的攻防战：他山之石，可以攻玉是什么，小编为此在网上搜寻了一些有关于PI3K抑制剂的攻防战：他山之石，可以攻玉的知识送给大家，希望能解答各位小伙伴的疑惑。
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撰文丨medium
编辑丨于靖
MEI Pharma近日颇为苦恼。
3月24日，FDA就磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂zandelisib的上市申请对MEI Pharma做出回应，需要其再开展一项随机试验，以充分评估该药的有效性和安全性。
FDA建议MEI Pharma继续正在进行的III期COASTAL研究，而不是根据II期TIDAL研究数据来提交申请。另外，FDA认为60mg的间歇方案目前看来是合理的，并鼓励MEI Pharma更近一步研究，获得更坚实的数据。
2021年11月，MEI Pharma公布II期TIDAL研究数据，该研究旨在评估zandelisib作为单药，治疗至少接受过两次全身治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）患者。结果显示，Zandelisib的客观缓解率（ORR）为70.3%，其中有35.2%的患者达到完全缓解。
但TIDAL的数据还不够成熟，无法准确估计反应持续时间（DOR）。而正在进行的III期COASTAL研究则比较了zandelisib联合rituximab与标准化疗联合rituximab的治疗效果，入组的复发/难治（R/R）FL或边缘区淋巴瘤（MZL）患者接受过至少一种以上治疗，且必须包括抗CD20抗体联合化疗或来那度胺。
早在2020年3月，FDA曾授予zandelisib快速通道指定，用于治疗至少接受过两次全身治疗的R/R FL成年患者。次年11月，FDA授予其孤儿药资格，用于治疗FL患者。
面对FDA的态度转变，MEI Pharma表示其对当前运营资金的信心，认为可以在2024年完成COASTAL研究招募。
当然，MEI Pharma不是今年第一个在PI3K抑制剂上受挫的药企。
无独有偶，今年1月25日，Incyte宣布撤回其PI3Kδ抑制剂Parsaclisib的IND，同时声称该项决定是商业性决定，与Parsaclisib疗效和安全性无关。据悉，信达生物曾在2018年与Incyte签订协议，获得Parsaclisib在大中华区（包含港澳台）的开发和商业化授权。
吉利德的PI3Kδ抑制剂idelalisib，也在Incyte撤回IND的前一天撤出市场，原因是未能完成确定疗效以及安全性的后续试验。Idelalisib在2014年获批上市，累计销售额超过8亿美元。
PI3K靶点为何成为众多药企的心头好？开发过程曲折的原因何在？作为监管机构的FDA又在担心什么？写意君将在下文一一揭晓答案。
01 PI3K是肿瘤治疗的有效靶点
PI3K是脂质激酶家族的成员，同时也是PI3K/AKT/mTOR信号通路的重要组成部分，后者为癌症中最常被异常激活的信号通路之一，总体突变发生率约为10%～46%。
PI3K能够介导磷酸化过程并且能调控如细胞增殖、分化、迁移和凋亡等一系列过程。相关研究表明，PI3K信号异常与很多癌症（例如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌等）的发生和发展相关，炎症与自身免疫疾病中也可见。
因此，PI3K被认为是肿瘤治疗的有效靶点，而鉴于其在癌症和免疫中的关键作用，在过去的二十年间，PI3K一直被视为药物开发的重点。
根据结构与底物差异，PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中研究最广泛的为I类PI3K。IA类PI3K是由一个调节亚基p85和一个催化亚基组成的异源二聚体，如图显示，与p85亚基结合的催化亚基有p110α、p110β、p110δ三种。而p110γ是IB类PI3K的唯一类型的催化亚基，与p101-p84调节亚基结合。
这四种催化异构体调节特定的信号传导。抑制p110α，可影响由PIK3CA突变或癌基因RAS及受体酪氨酸激酶所驱动的肿瘤细胞的生长；抑制p110β，可阻碍PTEN缺失型的肿瘤发生；p110δ在白细胞中高度表达，在淋巴细胞中具有功能优势，是血癌的重要靶点；p110γ在骨髓细胞中发挥着更重要的作用，抑制p110γ，可减少肿瘤微环境的免疫逃逸。
I类PI3K信号传导
02 已上市PI3K抑制剂仅为五款
20世纪90年代，科学家首次发现wortmannin和LY294002两款PI3K抑制剂，同时在细胞和动物试验中，PI3K抑制剂表现出良好的抗肿瘤效果，为后续的PI3K抑制剂研究奠定基础。
但直到2014年，吉利德的PI3Kδ抑制剂idelalisib上市，行业才迎来首个获批的PI3K抑制剂。
2014年进行的多中心III期试验，研究了idelalisib与安慰剂分别联合美罗华治疗复发慢性淋巴细胞白血病（R-CLL）效果。数据显示，idelalisib的ORR为81%（安慰剂组为13%），PFS未达到中位时间（安慰剂组为5.5月），没有显著增加不良反应的发生率。这一出色表现，令其在同年先后被批准用于R-CLL、至少二线以上的R/R FL以及SLL。
拜耳的copanlisib紧随其后，于2017年获批，治疗二线以上的R/R FL。Copanlisib是一种I类泛PI3K抑制剂，主要抑制p110α和δ亚单位。在小样本CLL患者中，有效率仅为13%，但在R/R FL的II期试验中，其ORR约为59%，PFS达到了11个月左右，
一年后，Secura Bio的PI3Kδ/PI3Kγ双重抑制剂duvelisib获批上市。在I期临床中，duvelisib的毒性与idelalisib表现相当，R-CLL客观有效率为56%。在III期临床中，duvelisib与奥伐木单抗进行对比，duvelisib显著提高患者ORR和PFS。2018年9月，duvelisib被FDA批准用于二线以上的R-CLL、FL和SLL治疗。
诺华的PI3Kα抑制剂alpelisib在2019年获得批准，联合氟维司群用于男性／绝经后女性 HR+/HER2-且携带PI3K突变的晚期乳腺癌。alpelisib是首个口服的PI3K选择性抑制p110α亚单位的抑制剂，对携带PI3K基因突变的患者来说，alpelisib联合氟维司群能够显著延长其PFS。但就HR+/HER2+乳腺癌而言，在alpelisib联用西尼加来曲唑I/II期临床研究中，ORR率仅为16%
TG Therapeutics的TGR-1202为PI3Kδ抑制剂，和同类的idelalisib和duvelisib相比，其对PI3Kδ抑制作用更强。在CLL治疗中客观有效率可达到85%，甚至在两项TGR-1202与Ibrutinib联合使用的相关I期试验中，对CLL的客观有效率达到了90%以上。2020年，TGR-1202联用抗CD20抗体ublituximab治疗CLL获得FDA快速通道批准。2021年，TGR-1202获得FDA有条件批准FL和MZL。
已获批的PI3K抑制剂 （截止到2021年3月）
03 针对其安全性“前科”，FDA态度谨慎
上文所提到的成功上市，验证PI3K是可成药的靶点。但PI3K抑制剂的开发和进展仍然具有挑战性——药物耐受性差、内在耐药性、获得性耐药性以及中和PI3K抑制剂效果的代偿机制都是绕不开的阻碍。
PI3K下游的信号通路复杂，如果只是单纯抑制某种PI3K亚型，肿瘤细胞仍可以依靠代偿机制逃逸。开发一种泛PI3K抑制剂或许是一个不错的方向，不过安全性问题也随之而来。
有研究表明，要想达到抑制肿瘤的效果，必须要能抑制PI3K至少90%的催化活性，但大剂量的抑制剂可能会导致部分患者因为严重不良反应而必须停药。根据相关统计，duvelisib因为不良反应而导致停药的患者比率高达35%，与alpelisib相关的不良反应为高血糖和皮疹，患者停药率为25%，TGR-1202不良反应为骨髓抑制，7%的患者因此停药。
idelalisib在上市之初，就携带有四项黑框警告，提示其存在包括致命性肝脏问题在内的风险，临床终止率更是高达50%。2016年3月，在其临床研究中曾出现与感染相关导致死亡的严重不良事件，曾先后遭到EMA和FDA的警告与调查，吉利德随后宣布暂时停止idelalisib的所有临床研究。而在六年后，idelalisib最终离开舞台，黯然退场。
部分PI3K抑制剂的不良反应
承接文章开头所提到的多款PI3K抑制剂近期的受挫情况，FDA的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）将专门为PI3K抑制剂召开一次会议，审查是否需要随机数据来支持证明该类药物的有效性和安全性。据悉，这次会议时间，被安排在今年4月。
04 掘金者的冒险之旅
新晋者难以入场，守城者也根基不稳，严苛的挑战下，PI3K抑制剂掘金者的方向在哪里？在nature的一篇综述中，我们可以找到回答。
PI3K抑制剂的可能方向
对PI3Kα来说，alpelisib在乳腺癌方面是一个不错的探索，因为PIK3CA突变在多种乳腺癌类型中都可见，未来可进一步拓展PI3Kα在乳腺癌的应用，比如三阴乳腺癌、HR+/HER2+等。而在非癌症领域，PI3Kα也拥有其他疾病的治疗潜力，包括与PIK3CA相关的过度生长谱（PROS）、肥胖以及代谢综合症。
PI3Kδ在所有白细胞类型中的高度表达，赋予其在免疫系统和恶性肿瘤治疗中的重要地位。患者的p110δ发生突变会导致各种形式的免疫缺陷，表现为B细胞发育阻碍和包括窦肺感染、机会性肺炎、炎症性肠病、自身免疫肝炎和幼年特发性关节炎等多种免疫失调疾病。因此，PI3Kδ在B细胞恶性肿瘤中（例如CLL\FL）是极具潜力的靶点。
下图展示了截止到2021年3月份，在研PI3K抑制剂的进展。除了前述提及的几款产品去留尘埃落定，还有更多的竞争者还在跃跃欲试。
在研PI3K抑制剂（统计截止到2021年3月）
回到我国市场，2021年2月，恒瑞医药与上海璎黎签订合作协议，以2000万美金的股权投资，引入上海璎黎的PI3K抑制剂Linperlisib（YY-20394），用于治疗所有人类与动物疾病，包括但不限于血液瘤和实体瘤。
信达生物的从Incyte引进了IBI376（parsaclisib），正大天晴的TQ-B3525和和记黄埔的HMPL-689正在做关于FL的II期临床，此外，圣和药业的SHC014748M也在开展多项临床试验。总体来看，我国的PI3K市场竞争还不是很激烈，市场发挥空间还是很大的。
我国PI3K抑制剂在研情况（图源：贝壳社）
05 小结
随着对PI3K赛道的不断探索，业界发现越来越多瘤种可能与PI3K相关。距今，PI3K抑制剂已经获批用于CLL/SLL、FL以及乳腺癌等多种领域，其与化疗、免疫治疗等方式联用的研究也在不断开展中。
PI3K并不是一个崭新的靶点，但关于其开发的药物选择性、肿瘤耐药性以及安全性还没有得到一个完美的解决产品出现，因而还需要更多的基础研究。
相比PD-1这种热门产品，药企对于PI3K的态度表现谨慎。不过，鉴于其在疾病进展过程的重要性，无论是泛型的PI3K抑制剂还是各种亚型的PI3K抑制剂，都值得行业进一步探索。
参考资料：
1.网页链接
2.Vanhaesebroeck, B., Perry, M. W. D., Brown, J. R., André, F., & Okkenhaug, K. (2021). PI3K inhibitors are finally coming of age. Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/s41573-021-00209-1
3.万玥, 李萌. 基于癌症治疗的PI3Kδ抑制剂的专利技术综述[J]. 药学研究, 2020, 39(7):5.
任全广, 姜永生. PI3K抑制剂在恶性肿瘤中的应用及研究进展[J]. 华中科技大学学报：医学版, 2021, 50(2):7.
4.免疫时间：PI3K抑制剂国内上市竞速！拜耳、石药、恒瑞...谁能拔头筹
5.Esposito A, Viale G, Curigliano G. Safety, Tolerability, and Management of Toxic Effects of Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor Treatment in Patients With Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2019 Sep 1;5(9):1347-1354. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0034. PMID: 30920609.
$恒瑞医药(SH600276)$ $吉利德科学(GILD)$ $石药集团(01093)$
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标签： pi3k抑制剂
